结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）复合群引起的人畜共患传染病，是单一传染病中的头号杀手，是全球一直重点关注的健康问题。近年来，随着多重耐药性结核分枝杆菌的出现，结核病的防治遇到了前所未有的困难与挑战。细菌的生物被膜是抵御外界环境胁迫的重要物理屏障，可极大提高细菌的多重耐药性。环二鸟苷单磷酸（c-di-GMP）是细菌中普遍存在的第二信使与“明星分子”，其通过下游的受体调控细菌生物被膜形成等多种生理过程。然而，有关信号分子c-di-GMP调控分枝杆菌生物被膜形成的分子机理还不清楚，相关的受体还未被发现。

近日，广西大学生命科学与技术学院李伟辉教授团队在Nature子刊Nature Communications上在线发表了题为“Lsr2 acts as a cyclic di-GMP receptor that promotes keto-mycolic acid synthesis and biofilm formation in mycobacteria”的研究论文，发现了新的第二信使受体Lsr2，揭示了c-di-GMP促进分枝杆菌分枝菌酸的合成，从而调控细菌生物被膜形成的分子新机理。

研究团队发现Lsr2作为第二信使c-di-GMP的新受体，以1:1的比例特异性结合。此外，Lsr2通过正调控(3R)-羟基酰基-ACP脱水酶（HadD）的表达来介导分枝杆菌细胞壁的主要组分keto-分枝菌酸的合成，从而促进细菌生物被膜的形成。更有意思的是，c-di-GMP可以作为Lsr2的激活剂，增强Lsr2对HadD的正调控作用。以上研究结果将为通过阻断细胞壁脂质合成来抑制结核分枝杆菌的多重耐药性提供策略，进而为发现抗结核新药靶与研发新型疫苗提供理论依据。

广西大学博士研究生凌小翠为论文的第一作者，广西大学生命科学与技术学院、亚热带农业生物资源保护与利用国家重点实验室李伟辉教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金和广西杰出青年科学基金的资助，并得到了广西大学何正国教授的指导。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-44774-6。