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纤溶酶

发布时间:2017年03月08日 21:10 

联系人:梁智群教授(二级),博导  

电话:137685969010771-3271181

背景介绍

血栓形成是指人体或动物在存活期间因某些诱因,血液有形成分在循环血中发生异常的血凝块,或者在心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物。血栓可以发生在体内任何部位的血管内,从而阻塞血管腔,导致血液流动停止或淤滞,引发血栓性疾病。血栓性疾病是一种常见的心脑血管病,常表现为心肌梗死、脑梗死、脉管栓塞、肺栓塞,具有很高的致残率和致死率,其中心梗的死亡率高达30%。常见的病因如下:

1、血栓性体质

(1)抗凝物质缺乏:抗凝血酶Ⅲ缺乏、异常抗凝血酶Ⅲ症、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素辅助因子Ⅱ缺乏。

(2)纤维蛋白溶解异常:纤溶酶原缺乏、纤溶激活物质缺乏、纤溶抑制物增多、异常纤维蛋白原血症。

2、静脉血栓形成

(1)血流淤滞:妊娠、肥胖、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、卧床过久。

(2)凝血亢进:恶性肿瘤、骨髓增生性疾病。

(3)其他:口服避孕药、溶血现象。

3、动脉血栓形成

(1)血管壁异常:动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病。

(2)血液黏度增高:真性红细胞增多症、浆细胞病、烧伤。

(3)血小板功能异常:原发性血小板增多症。

4、微循环血栓形成

(1)栓塞:多见于动脉血栓。

(2)凝血活性增高:细菌性内毒素、病毒、溶血、坏死组织、肿瘤细胞、血栓性血小板减少性紫癜、血清病、播散性血管内凝血。

溶栓产品适用人群

      溶栓产品如药用纤溶酶以及相关保健品对溶解人体血栓有一定疗效,适用于以下血栓性疾病易感人群:  

1、有血栓家族史的人,尤其父母和祖父母患脑血栓的人。

2、患有高血压病的中老年人,尤其是患有严重高血压病的人。

3、患有冠心病、风湿性心脏病、心率失常的中老年人.如果发生心房纤颤.更易形成脑血栓。

4、患有糖尿病及高血脂症的中老年人。

5、有过短暂性脑缺血发作没有充分重视及时治疗的中老年人。

6、血液粘稠度增高,血流动检查不正常的中老年人。

7、经常发生头痛、头晕、四肢麻木无力或感觉异常、以及有烟酒嗜好的中老年人。

临床主要溶栓药物

临床上使用的溶栓药物主要有链激酶,尿激酶,蚓激酶,纤溶酶,组织型纤溶酶原激活剂及其衍生物等,但大多药品需要针剂注射,且容易引发抗原抗体反应、过敏反应、出血综合症等安全问题。多次使用会导致疗效降低,药效短,对陈旧性血栓无降解作用等缺陷。目前,市场上暂时没有理想的溶栓药品。

现行市场溶栓保健产品

目前,市场上溶栓保健品主要是日本和美国生产的纳豆激酶。纳豆激酶是一种枯草杆菌蛋白激酶,是在纳豆发酵过程中由纳豆枯草杆菌(Bacillus subtilis natto)产生的一种丝氨酸蛋白酶。具有溶解血栓,降低血粘度,改善血液循环,软化血管,增加血管弹性等作用。体外试验证实,日产纳豆激酶对纤维蛋白原也具有较强的降解作用。

产品简介

生产菌株:产纤溶酶-海洋枯草芽孢杆菌

主要成分:纤溶酶冻干粉

主要原料:木薯淀粉和黄豆粕粉

原料优势

原料主要组成是木薯淀粉和黄豆粕粉。广西是全国最大的木薯生产基地,也是我国最大的木薯加工基地,木薯淀粉加工厂80多家,以木薯为原料的酒精厂20多家,每年木薯淀粉和木薯酒精的产量均占到全国的80%左右。广西是粮食高产区,黄豆的来源充足。

 

原料

优势

单价:元/

木薯淀粉

广西是木薯生产大省,质量高且年产量居全国第一,采购方便,价格适中。

3000

黄豆粕粉

大豆的粗制品。广西是粮食高产区,黄豆的来源充足。

4800

产品规格

肠溶性胶囊,350mg/粒,30/瓶,一盒两瓶,2000IU/粒。

产品使用方法

每日1~2粒,一次一粒。

产品疗效

1、每日摄取量2000IU,是正常或亚健康人群预防心脑血管疾病用量,多数人在服用7天左右身体出现反应,自觉精力充沛,眼睛干涩症状等开始好转;敏感人群当天即有反应。

2、每日摄取量2000 ~ 4000IU,是心脑血管疾病患者建议用量,15天左右大多身体出现积极反应,比如手脚冰凉、胸闷心慌、肢体麻木、头晕眼花、失眠等症状逐渐缓解,2 ~ 3个月左右血压、血脂指标逐渐向正常值靠拢,待指标正常时可减量至健康维持量。  

3、药理作用-药理实验解析

药理作用

药理实验解析

酶活力高

直接降解纤维蛋白

纤溶酶对纤维蛋白的宏观作用方式表明:

加热的纤维蛋白板中,尿激酶点样孔周围没有出现透明圈,而在未加热的纤维蛋白板中出现。同时,纤溶酶纯品的点样孔在加热板及未加热板中均有产生,且两圈的大小一致,表明纤溶酶不是激酶,且能直接分解纤维蛋白。酶活力较高,为790000IU/g

降解陈旧性血栓

对陈旧性血栓的溶解率实验表明,

尿激酶对陈旧性血栓几乎没有溶解作用;纳豆激酶和纤溶酶对陈旧性血栓都保留了较好的溶解效果,但纤溶酶的效果更佳;用1500 IU/mL的纤溶酶作用于保存了四个月的陈旧性血栓,48 h后其溶栓率为同条件下对新鲜血栓溶栓率的91.81%

抗凝血

抗凝血效果实验表明,

纤溶酶具有抗凝血效果,它能够显著延长血浆复钙时间、血浆凝血酶时间以及血浆凝血酶原时间。而常用尿激酶则没有抗凝血活力。

安全性好

纤溶酶的溶血实验表明:

相同酶活力条件下,未纯化的酶液点样孔出现溶血现象,而纯酶则没有。表明经纯化后的酶是安全的。纤溶酶作用下的血细胞观察,经纤溶酶处理1h后的血细胞分散度好,无细胞碎片,表明乙醇沉淀后的纤溶酶不会对血细胞造成破坏,是安全的。胶囊的微生物检测结果及卫生检测结果均在国标的规定范围内,表明将该纤溶酶制成产品,不存在安全问题。

产品独特性

1、产量高

该菌株稳定产酶达到 5000 IU/ml 粗酶液,远高于金黄色葡萄球菌产生葡激酶的能力,利于工业化大生产。

2、低成本

该菌株主要以低价的木薯淀粉和黄豆粕粉为主要培养基再添加一些无机盐即可大量产酶。这大大的降低了溶栓保健品的成本,那么只要将产品价格控制在产业平均或接近平均的水平,就能形成竞争优势为企业获得较高利润。最主要是打破国外溶栓保健品在国内的高价垄断地位,为广大的患者提供低价有效治疗。

3、安全性高

在改良血琼脂平板,该菌株产生的纤溶酶纯酶不溶解血细胞,也不溶解纤维蛋白原,表现出与现有临床溶栓药物不同的溶栓机理,具有更好的安全性。

4、溶栓效果好——能溶解顽固性陈旧血栓

我们通过体外条件下的溶栓反应研究发现该纤溶酶对“顽固性”血栓有着明显的分解作用,而尿激酶无法降解此类血栓,该现象在国内外尚无相关报道,可能对我们开发新型的溶栓药物有积极的作用和治疗血栓有更好的效果

5、溶栓时效长

目前市场上的溶栓保健品普遍存在的问题是半衰期短,在血液中只有几分钟到十几分钟的效果,要想达到理想的治疗效果必须加大剂量或者持续供给。而我们发现的海洋枯草芽孢杆菌纤溶酶能持续的发挥溶栓作用,溶栓时效均高于传统的溶栓保健品。

6、具有抗凝效果

研究该酶不仅能有效溶解血栓,还拥有抗凝特性,增加血液的流动性。能有效地预防和治疗血栓栓塞。

 

技术流程

 

展望

据世界卫生组织统计, 世界每年死于血栓性疾病的人数约2600 , 我国每年心血管疾病死亡者占因病死亡总人数的40.7%, 其比例远高于癌症 , 居各类死因之首。国内市场的溶栓保健基本被国外所垄断,且大多溶栓保健品对“陈旧性血栓”溶栓效果不够理想,“溶栓时效”不够持久。而我们研发的新型溶栓保健品——海洋枯草芽孢杆菌纤溶酶以其高效、安全、药效时间长、对陈旧性血栓溶栓效果好、具有抗凝血特性等优势必将拥有广阔的前景。

此外广西拥有得天独厚的区位优势,利用东盟、泛北部湾经济开发区、一路一带的优势很容易把产品出口到国外市场。

市场分析

溶栓保健品行业概述

血栓性疾病是一种常见的心脑血管病,是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞,使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的各种疾病,常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞。血栓是指血液成分在流动过程中,在血管或心脏内膜表面形成一种半凝块状物质。

血栓主要治疗途径是抗血栓药物治疗,临床上,主要有抗血小板类药物、抗凝血类药物和溶栓药物三类。但是,抗血栓药物容易引发出血的风险。这些药品的使用需要医生的专业建议,而溶栓保健品是具有溶解血栓,降低血粘度,改善血液循环,软化血管,增加血管弹性,抗凝血等功能,但相对安全,无须医药处方的生物发酵产物。

溶栓保健品行业现状分析

目前,血栓保健品市场鱼龙混杂,因此当今市场上血栓保健品的公信度不是很高,更多的人信任食疗和恰当的锻炼,相比之下拥有较高市场信赖度的是纳豆激酶溶栓保健品。纳豆激酶是由纳豆芽孢杆菌发酵获得的,具有溶解血栓,降低血粘度,改善血液循环,软化血管,增加血管弹性等作用,并且具有效果好,安全性高的特征。但还存在生产成本较高,品牌复杂,价格不一等缺点,即使知名度较高备受关注的日本日研和美国斯旺森也面临着依赖进口的缺陷,和溶栓时效持久性不理想、降解陈旧性血栓不理想等不足。因此,一方面可以从纳豆激酶在溶栓保健品行业的现有发展可知这个市场已拥有一定的消费人群,另一方面可以看出国内溶栓保健品市场的不成熟和缺失,具有较大的市场潜力,我们一旦生产出可靠的产品便可赢得市场的信赖和认可。

溶栓保健品的市场规模及潜力分析

由血栓引起的心脑血管疾病的死亡率一直居高不下,据世界卫生组织统计,世界每年死于血栓性疾病的人数约2600万。美国致死性和非致死症状性静脉血栓栓塞症的发生例数每年超过90万,其中约29.64万例死亡;在欧洲,每年有50万人死于血栓,超过艾滋病、乳腺癌和前列腺癌、高速公路交通事故死亡人数之和。我国每年心血管疾病死亡者占因病死亡总人数的40.7%,其比例远高于癌症,居各类死因之首。每年死于心脑血管疾病的人数约为300万人,保守估计,每年需要进行溶栓治疗的人数达到300-400万人。

 

 

目前在临床上,主要有三类不同的溶栓药物:抗血小板类药物、抗凝血类药物和溶栓药物,但是市场上溶栓保健品还是较为集中,主要是日本和美国生产的纳豆激酶,虽然品种较多,价格却各异。从以上心肌梗死、脑卒中和由于心脑血管疾病死亡的高比率可以看出,溶栓保健品拥有很大的开拓市场的潜力。

但是目前的这些保健品普遍存在溶栓时效时间短,降解陈旧性血栓不够理想等不足。我们研发的新型溶栓保健品——海洋枯草芽孢杆菌纤溶酶溶栓胶囊以其高效、安全、溶栓时效久、能降解陈旧性血栓、抗凝血等优势必将拥有广阔的前景。

优势

A、产品优势:

安全性高,在改良血琼脂平板,该菌株产生的纤溶酶纯酶不溶解血细胞,能够直接降解纤维蛋白、具有良好的安全性;

溶栓能力高,我们通过体外条件下的溶栓反应研究发现该纤溶酶对“顽固性”血栓有着明显的分解作用,而尿激酶无法降解此类血栓,该现象在国内外尚无相关报道,可能对我们开发新型的溶栓产品有积极的作用和治疗血栓有更好的效果;

溶栓时效久,目前市场上的溶栓产品普遍存在的问题是药物的半衰期短,在血液中只有几分钟到十几分钟的效果,要想达到理想的治疗效果必须加大剂量或者持续用量。而我们发现的海洋枯草芽孢杆菌纤溶酶能持续的发挥溶栓作用,药效时间高于传统的溶栓类产品,可达到22小时;

具有抗凝效果,研究表明该酶不仅能有效溶解血栓,还拥有抗凝特性,增加血液的流动性,能有效地预防和治疗血栓栓塞。

B、原材料成本优势:该菌株主要以低价的木薯淀粉和黄豆粕粉为主要培养基再添加一些无机盐即可大量产酶。这可以大量降低溶栓保健品的成本,那么只要将产品价格控制在产业平均或接近平均的水平,就能形成竞争优势,其它同等条件下,有更大的利润空间。

C、技术优势:产量高,该菌株稳定产酶达到 5000 IU/ml 粗酶液,远高于金黄色葡萄球菌产生葡激酶的能力,利于工业化大生产。

劣势

我们是新研发的纤溶酶溶栓胶囊,市场接受需要一段过程,各方面的综合条件还不成熟;在市场上拥有较高知名度,投资费用较高。

产品市场定位

让血栓患者吃得放心有效的溶栓保健品,一方面,培养患者对于溶栓保健品的信赖和服用习惯,使用溶栓保健品在血栓病情初期减缓对抗血栓药物的依赖和对严重血栓患者的日常健康保养,另一方面,让患者可以不依赖国外进口,有价格适中的国产溶栓保健品可以进行选择。

患者适用人群包括:①有血栓家族史的人,尤其父母和祖父母患脑血栓的人;②患有高血压病的中老年人,尤其是患有严重高血压病的人;③患有冠心病、风湿性心脏病、心率失常的中老年人;④患有糖尿病及高血脂症的中老年人;⑤有过短暂性脑缺血发作没有充分重视及时治疗的中老年人;⑥血液粘稠度增高,血流动检查不正常的中老年人;⑦经常发生头痛、头晕、四肢麻木无力或感觉异常、以及有烟酒嗜好的中老年人。

竞争环境分析

1)现有竞争者

市场上,溶栓保健品主要是纳豆激酶,日本和美国是主要产地,国内的纳豆激酶还刚刚起步,纳豆激酶是一种枯草杆菌蛋白激酶,是在纳豆发酵过程中由纳豆枯草杆菌(Bacillus subtilis natto)产生的一种丝氨酸蛋白酶。具有溶解血栓,降低血粘度,改善血液循环,软化血管,增加血管弹性等作用。效果好,但是成本较高。

与纳豆激酶相比我们的特点:

①在成本方面,主要以低价的木薯淀粉和黄豆粕粉为主要培养基再添加一些无机盐即可大量产酶,这可以大量降低原料成本;

②在溶栓效果方面,对陈旧性血栓有较高的溶解活力,高于最具代表的日研和美国的Swanson;溶栓作用的药效时间久,可持续22小时,日研和美国的Swanson均在16小时以下;

抗凝血方面,对于血栓形成有预防作用。

3)潜在竞争者

溶栓保健品的行业壁垒较高,目前市场上除了由纳豆芽孢杆菌发酵获得的纳豆激酶生产的各溶栓保健品外,其他的研究和类似溶栓保健品市场几乎是空缺的。

4)替代品

主要是具有溶栓功效的药物。因为,血栓患者还是会在医生的建议下使用药物治疗,这个时候可能他们会更加依赖于医生的药方,但是血栓患者所依赖的药物普遍存在安全风险的。所以风险性较低的溶栓保健品还是有一定需求的。目前主要有以下几种溶栓处方药物。

 

名称

国内生产公司代表

形态

药物机理

优点

缺点

市场需求趋势

 

 

上海凯茂生物

 

针剂

 

基因重组

 

 

有一定疗效,

价格便宜,每个患者需要花费约1000

易引发抗体反应,多次使用降低疗效,甚至引发过敏反应,出血综合症,对陈旧性血栓无降解作用

减弱甚至退出市场

青岛国大生物

链激酶整体市场萎缩,但是一家独大趋势严重

 

 

尿激酶

南大药业

 

 

 

针剂

 

 

 

转基因

 

抗原性很弱,临床引发过敏反应少见;价格便宜,每个患者需要花费约400

溶栓速度慢,开通效率低,容易引发出血,难掌握药剂量,对陈旧性血栓无降解作用

这三家是最具代表性的厂家,生产厂家众多,主要三家占据的市场份额分布较为均衡,近年来呈温和扩张趋势

丽珠集团

天津生物化学制药

阿替普酶(t-PA)

勃林格殷格翰

——商品名为爱通立

 

 

 

针剂

 

 

基因重组

预防血栓形成和增大;治疗冠脉血栓,肺血栓和缺血性脑卒;没有抗原性,反复使用不会引发抗体反应

有引发出血的风险;对陈旧性血栓无降解作用。

价格昂贵,每个患者需要花费约8000

 

 

 

增长迅速

瑞替普酶

东阿阿胶的山东阿华

 

 

 

针剂

重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物

溶栓快速;适合单次或者多次快速静脉注射;不需要根据体重调整剂量;静脉推注直接给药而无需持续静脉滴注,使用更加方便;溶栓活性更高

对陈旧性血栓无降解作用;

价格较昂贵,每个患者需要花费约6000

占据市场主要份额,销售增长较快,但销售基数较低目前销量仍然不大

益佰制药的北京爱德

占据市场少量份额,销售增长较快

纤溶酶

北京赛升

 

针剂

蛇毒提取

使血浆中 t-PA 浓度升高,增强溶栓活性,具有可

口服、价格低等优点

陈旧性血栓溶解效果差,药效时间不长

占据纤溶酶市场的主要份额,需求增长迅速

尤瑞克林

天普生化

针剂

人尿中提取

开通闭塞小血管、促进血管新生、抑制神经细胞凋亡、促进内源性神经再生

可能造成“盗血”现象;易引起全身血压变化。对陈旧性血栓无降解作用

市场需求潜力大

蚓激酶

江中药业

药片口服

蚯蚓提取

蚯蚓中酶含量较高,酶活性高,价格适中

陈旧性血栓溶解效果差,药效时间不长

竞争厂家较多,份额较为分散

 

 

 

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